Wii本体の電源を入れたら、Wiiメニュー画面で『パンチアウト』のチャンネルを選びましょう。 タイトル画面が表示されます。

初めて遊ぶときは「NEW」を選んでを押し、最初からゲームを始めてください。 「CONTINUE」を選ぶと、パスキーを入力して続きからゲームを始めることができます。左右で数字を決めてまたはで入力しましょう。

リトル・マックを操作して、ボクシングのランキング戦に挑戦します。1試合は1ラウンド3分間の3ラウンド制です。対戦相手のパンチをかわし、自分のパンチをうまく当てて勝利しましょう。

パンチが当たるとスタミナが減っていき、スタミナが0になるとダウンとなって審判がカウントを始めます。10カウント以内に起き上がるとスタミナがある程度回復し、ラウンド再開となりますが、10カウント以内に起き上がれなかった場合はK.O.となります。

1ラウンドが終わると、インターバル画面になります。準備ができたらを押して、次のラウンドに進みましょう。 なお、インターバル中にを押すと、ドック・ルイスのアドバイスによってスタミナが回復することがあります。

対戦相手をK.O.するか、1ラウンドに3回ダウンさせる（T.K.O.）と勝利となり、ランキングが上がります。なお、3ラウンドが終わっても決着がつかなかった場合は審判が勝者を判定します（対戦相手のホームグラウンドのため、相手に有利な判定となります）。 なお、負けてしまった場合は同じ相手に再挑戦することになり（場合によってはランキングが下がることもあります）、3敗すると引退してゲームオーバーとなります。